IVDR將于2022年5月26日強(qiáng)制執(zhí)行，很多體外診斷試劑廠商覺(jué)得時(shí)間還早，IVDEAR卻深深覺(jué)得已經(jīng)不早了，因?yàn)橄啾容^MDR對(duì)于醫(yī)療器械企業(yè)的影響，IVDR對(duì)于體外診斷試劑的廠商影響更大。為什么呢?
IVDD時(shí)代只有20%左右的體外診斷試劑是需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證的，還有80%企業(yè)可以自我聲明。到了IVDR這兩個(gè)比例會(huì)倒過(guò)來(lái)，也就是80%左右的體外診斷試劑需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證，20%左右企業(yè)自我聲明。
舉個(gè)例子，目前比較熱的新冠檢測(cè)試劑盒，在IVDD法規(guī)下是自我聲明，到了IVDR就需要公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。既然影響這么大，體外診斷試劑的廠商又該如何應(yīng)對(duì)呢？
IVDD將體外診斷醫(yī)療器械分為三類：List
A、List B、自我檢測(cè)(Self-test)和其它(others)。
其中，List A包含：1）血型分型試劑（用于確定ABO系統(tǒng)和rhesus（C,c,D,E,e）anti-Kell系統(tǒng)）；2）艾滋?。ê琀IV1/2）、人體T細(xì)胞白血病病毒（含HTLV I/II）、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎的診斷試劑
List B包含：1）血型分型試劑（（anti-Duffy和anti-Kidd系統(tǒng)）；2）抗紅細(xì)胞不規(guī)則抗體檢測(cè)試劑；3）傳染病類（風(fēng)疹、弓形蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒、衣原體）診斷試劑；4）腫瘤標(biāo)志物類（前列腺特異抗原）診斷試劑；5）21三體綜合征檢測(cè)試劑、苯丙酮尿癥診斷試劑；6)HLA組織類別（DR/A/B）檢測(cè)試劑；7）自我診斷血糖檢測(cè)試劑。
IVDR參照GHTF的分類思路按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)將IVD產(chǎn)品分為4類：Class A（風(fēng)險(xiǎn)最低）、Class B、Class C和Class
D（風(fēng)險(xiǎn)最高），涉及血型分型、血液或組織相容性、傳染性疾病、腫瘤篩查、伴隨診斷、基因檢測(cè)、先天性疾病篩查、自我檢測(cè)、IVD分析儀器等細(xì)分領(lǐng)域；并根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和被測(cè)量的分析物制定了7條分類規(guī)則，相比于舊版IVDD，大大擴(kuò)充了產(chǎn)品的分類范圍。如果產(chǎn)品符合多條分類規(guī)則，則按照“就高不就低”的原則進(jìn)行分類。
IVDD法規(guī)規(guī)定List A試劑，List B試劑及自我測(cè)試的試劑需要由公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。IVDR法規(guī)規(guī)定B,C,D類的體外診斷試劑都需要由公告機(jī)構(gòu)發(fā)證。
所以體外診斷試劑的廠商應(yīng)先搞清楚自己的產(chǎn)品在IVDR的分類，如果不是A，就需要和公告機(jī)構(gòu)盡早取得聯(lián)系了。
下面聊一下IVDR關(guān)注的幾個(gè)重點(diǎn)：
一、科學(xué)有效性
科學(xué)有效性( Scientific validity)是在IVDR中出現(xiàn)的新詞匯，通俗一點(diǎn)說(shuō)，廠商需要找大量的信息來(lái)證明試劑的檢測(cè)方法是科學(xué)合理的。那么要如何來(lái)說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題呢?
舉個(gè)例子，對(duì)于糖化血紅蛋白HbA1c檢測(cè)的試劑盒而言, 你要證明糖化血紅蛋白H1bA1c和糖尿病之間的關(guān)系，換句話說(shuō)通過(guò)檢測(cè)H1bA1c的含量來(lái)得知病人是否有潛在的得糖尿病的可能性是科學(xué)有效的。你可能會(huì)說(shuō)這不是顯而易見(jiàn)的嘛，那就請(qǐng)你提供證據(jù)。證據(jù)可以從哪里來(lái)呢? 在IVDR的法規(guī)中也提到了證據(jù)主要來(lái)自于以下幾個(gè)方面:
針對(duì)于同一分析物或者標(biāo)志物的科學(xué)合理性的相關(guān)信息(你就理解為如果你之前準(zhǔn)備了這個(gè)資料，下一次類似產(chǎn)品要準(zhǔn)備可以參考之前的資料)、科學(xué)文獻(xiàn)、專家意見(jiàn)、研究結(jié)果(Results from proof of concept studies)、臨床性能研究結(jié)果，可以看出后續(xù)為了證明科學(xué)有效性，至少要查詢大量的文獻(xiàn)。
二、分析性能
IVDR附錄I的9.1(a)有提到分析性能的要求，主要要考慮以下分析性能指標(biāo):
測(cè)量的準(zhǔn)確度( Accuracy of measurement)
測(cè)量的正確度(Trueness of measurement)
測(cè)量的精密度(Precision of measurement)
可以看出準(zhǔn)確度關(guān)注的是單次測(cè)量值，而正確度關(guān)注的是平均測(cè)量值。正確度會(huì)影響準(zhǔn)確度。
分析敏感性(Analytical sensitivity)就是我們平常講的檢測(cè)限，但是CE的檢測(cè)限的含義和國(guó)內(nèi)有較大不同，分析特異性(Analytical specificity)主要要評(píng)估干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)物質(zhì)對(duì)于檢測(cè)結(jié)果的影響，干擾物質(zhì)分為內(nèi)源性的和外源性的，內(nèi)源性的包括: 血紅蛋白，脂類，膽紅素等等。外源性只要指你吃進(jìn)去喝進(jìn)去的東西,比如: 藥品，酒精，食物等等。交叉反應(yīng)物質(zhì)主要是指: 和待測(cè)分析物類似的蛋白，或者待測(cè)分析物的代謝產(chǎn)物等等。
線性范圍及可測(cè)量范圍、臨界值Cut-off值研究。有兩點(diǎn)要提起注意: 1，在進(jìn)行分析性能評(píng)估之前先要做方案；2, 定性體外診斷試劑和定量體外診斷試劑分析性能評(píng)估的內(nèi)容會(huì)有很大不同。
三、臨床性能
IVDR附錄I的9.1(b)有提到體外診斷試劑主要要考慮以下臨床性能，主要包括:
敏感性(Sensitivity): 定性體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果是陽(yáng)性的數(shù)量占金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果是陽(yáng)性數(shù)量的百分比。
特異性(Specificity): 定性體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果是陰性的數(shù)量占金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果是陰性數(shù)量的百分比。
陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(Positive predictive value, PPV)是指篩檢試驗(yàn)檢出的全部陽(yáng)性例數(shù)中，真正“有病”的例數(shù)（真陽(yáng)性）所占的比例，反映篩檢試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性者患目標(biāo)疾病的可能性。
陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value, NPV)指檢驗(yàn)結(jié)果為陰性的受試者中真正未患病的比例。診斷試驗(yàn)的預(yù)測(cè)值受到敏感度、特異度和受試者中患病率的影響。
陽(yáng)性似然比（Positive likelihood ratio）是篩檢結(jié)果的真陽(yáng)性率與假陽(yáng)性率之比。說(shuō)明篩檢試驗(yàn)正確判斷陽(yáng)性的可能性是錯(cuò)誤判斷陽(yáng)性可能性的倍數(shù)。比值越大，試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性時(shí)為真陽(yáng)性的概率越大。
陰性似然比（Negative likelihood ratio）是篩檢結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比。表示錯(cuò)誤判斷陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù)。其比值越小，試驗(yàn)結(jié)果陰性時(shí)為真陰性的可能性越大。
上述六個(gè)指標(biāo)基本上是針對(duì)于定性的體外診斷試劑的，我們用一個(gè)例子來(lái)和各位解釋一下。
金標(biāo)準(zhǔn)
總數(shù)
陽(yáng)性
陰性
待評(píng)估試劑
陽(yáng)性
真陽(yáng)性(TP)
假陽(yáng)性(FP)
TP+FP
陰性
假陰性(FN)
真陰性(TN)
FN+TN
總數(shù)
TP+FN
FP+TN
N
預(yù)計(jì)敏感性（Sens）= 100X [TP/(TP+FN)]
預(yù)計(jì)特異性(Spec)= 100X[TN/(FP+TN)]
陽(yáng)性預(yù)測(cè)值= 100X[TP/(TP+FP)]
陰性預(yù)測(cè)值= 100X[TN/(FN+TN)]
陽(yáng)性似然比=Sens/(1-Spec)
陰性似然比=(1-Sens)/Spec
還有一個(gè)指標(biāo)是和定量的體外診斷試劑相關(guān)的：正常人群和得病人群的某一指標(biāo)的預(yù)計(jì)值。
上述這些數(shù)據(jù)很大程度上是需要通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得的，有一些醫(yī)療器械廠商有可能在國(guó)內(nèi)做了臨床，那么你要考慮國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可以用于CE的申請(qǐng)，因?yàn)楫吘箍赡軙?huì)有人種和流行病學(xué)的差異。
四、上市后性能跟蹤
如果接觸過(guò)上市后臨床跟蹤的廠商就會(huì)很容易理解體外診斷試劑的上市后性能跟蹤(PMPF, post-market performance follow-up)。思路和上市后臨床跟蹤是一樣的，我不知道產(chǎn)品上市后大規(guī)模使用會(huì)出現(xiàn)什么問(wèn)題，因此法規(guī)要求體外診斷試劑的廠商持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品上市后的臨床表現(xiàn)。那么這個(gè)工作主要可以通過(guò)哪些方式去做呢?
IVDR的附錄XIII的Part B給出了具體的信息:
收集客戶的信息；
收集文獻(xiàn)的信息；
同行實(shí)驗(yàn)室對(duì)比試驗(yàn)(Ring trial)；
流行病學(xué)研究；
檢索臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)；
開(kāi)展上市后臨床試驗(yàn)等等。
如果你認(rèn)為你的試劑不需要做PMPF那么請(qǐng)給出充足的理由。
五、UDI
對(duì)于UDI(Unique device identifier)我相信大家或多或少都有一些了解。IVDEAR在很多場(chǎng)合講過(guò)UDI就是醫(yī)療器械的“身份證”，這個(gè)“身份證”可以方便醫(yī)療器械的追溯。
滿足UDI，體外診斷試劑的廠商需要考慮兩個(gè)方面的要求，一個(gè)方面是內(nèi)部要建立一套UDI的編碼系統(tǒng)，另外一個(gè)方面醫(yī)療器械廠商需要把在歐盟銷售的產(chǎn)品的UDI信息在歐盟的數(shù)據(jù)庫(kù)中做登記。
第一方面該如何在內(nèi)部建立一套UDI的編碼系統(tǒng)呢?廠商首先要確定選用哪一家的編碼系統(tǒng)，在MDR的條款120中已經(jīng)提到除非歐盟再特別指定一些UDI的發(fā)證機(jī)構(gòu)，那么目前比較成熟的三家發(fā)證機(jī)構(gòu)GS1, HIBCC和ICCBBA就被認(rèn)為是歐盟認(rèn)可的UDI發(fā)證機(jī)構(gòu)。
國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械廠商對(duì)GS1應(yīng)該不陌生。GS1就是國(guó)際物品編碼協(xié)會(huì)，該協(xié)會(huì)的主要目的是促進(jìn)客戶、合作伙伴和供應(yīng)商之間以一套供應(yīng)鏈標(biāo)準(zhǔn)語(yǔ)言進(jìn)行溝通，GS1有主導(dǎo)很多供應(yīng)鏈標(biāo)準(zhǔn)的制定。我國(guó)的物品編碼中心代表中國(guó)加入了GS1, 負(fù)責(zé)推廣國(guó)際通用的、開(kāi)放的、跨行業(yè)的全球統(tǒng)一編碼標(biāo)識(shí)系統(tǒng)和供應(yīng)鏈管理標(biāo)準(zhǔn)，向社會(huì)提供公共服務(wù)平臺(tái)和標(biāo)準(zhǔn)化解決方案。因此如果國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械廠商想采用GS1的系統(tǒng)，就可以和中國(guó)物品編碼中心聯(lián)系。
另一方面廠商還需要把產(chǎn)品的UDI信息在歐盟的數(shù)據(jù)庫(kù)中做登記，這個(gè)應(yīng)該不是很難。在MDR的附錄VI的B部分已經(jīng)非常清楚地列出廠商需要提交哪些信息，看上去等到數(shù)據(jù)庫(kù)正式運(yùn)行之后直接去做遞交就可以了。
最后介紹一下我們的服務(wù)：
1、出口歐盟：IVDR/MDR CE認(rèn)證，歐盟授權(quán)代表，歐盟注冊(cè)，MDR/ IVDR CE技術(shù)文件編寫(xiě)服務(wù)
2、出口英國(guó)：英國(guó)代表，MHRA注冊(cè)，UKCA認(rèn)證，UKCA技術(shù)文件編寫(xiě)服務(wù)
3、出口美國(guó)：美代、FDA注冊(cè)，F(xiàn)DA510K，QSR820體系
4、中國(guó)：國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械注冊(cè)證和生產(chǎn)許可證
5、出口加拿大：加拿大的MDEL注冊(cè)
6、ISO13485、ISO9001咨詢和認(rèn)證、歐盟自由銷售證明、MDSAP認(rèn)證
